国内药企在“难成药”靶点研发上又进一步。
在今年9月下旬举行的第八届中国医药创新与投资大会期间，中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授公布了格来雷塞的I/II期临床试验的初步结果。数据显示，在格来雷塞800毫克每日口服一次剂量组中，二线及以上治疗晚期非小细胞肺癌患者的客观缓解率（ORR）为42.5%，中位无进展生存期（mPFS）为9.6个月。
“这组数据表明，超过四成患者用药后肿瘤缩小超过30%，半数患者用药9.6个月内肿瘤没有继续恶化。晚期肺癌进展快，因此超过9.6个月的mPFS（中位无进展生存期），给患者带来了临床获益。”石远凯表示。
格来雷塞是一款由加科思-B（01167.HK）自主研发的KRAS G12C抑制剂。加科思临床开发高级副总裁丁瑜莉在上述会议期间接受时代财经等媒体采访时透露，预计明年上半年，格来雷塞将提交NDA（新药上市申请）。
“我们也计划在美国开展胰腺癌的注册性临床试验。目前在全球，还没有KRAS G12C药物的胰腺癌适应症进入注册性临床，因此我们有望在全球市场为胰腺癌患者带来新的治疗选择。”丁瑜莉表示。
“不能开发药物的癌症靶点”
自EGFR（表皮生长因子受体）抑制剂上市后，肺癌治疗逐渐进入靶向时代，越来越多的药企也将关注点瞄向KRAS靶点。
根据弗若斯特沙利文研报，KRAS是人类癌症中常见的突变癌基因，在许多类型的人类癌症中已检测到KRAS突变，其普遍存在于胰腺癌（95%）、结直肠癌（40%）、非小细胞肺癌（25%），并且也存在于甲状腺癌、卵巢癌、膀胱癌、全身性红斑狼疮、乳腺癌、肝癌等。
该研报数据显示，KRAS突变阳性癌症的发病人数呈上升趋势，全球范围内，主要KRAS突变阳性癌症的发病人数从2016年的180万人增长至2020年的200.9万人，并预计于2025年将增长至227.6万人；中国主要KRAS G12C突变癌种的发病人数已从2016年的3.8万人增长至2020年的4.3万人，预计2030年将达到5.8万人。
“对于KRAS G12C突变的患者，过去他们只能接受化疗或者是免疫治疗这样的标准疗法，通常他的预后比一般人群要差，疾病进展更快。因此KRAS G12C的靶向疗法获批上市后，这些患者能从中获益。”丁瑜莉介绍道。
不过，KRAS的开发难度极大，此前一度被认定为“不能开发药物的癌症靶点”。
丁瑜莉介绍称，“KRAS在40多年前被发现是一个致癌基因，但一直没有成药，原因在于KRAS蛋白表面非常光滑，很难找到一个抑制剂结合的位点”。
国内赛道升温
目前，针对KRAS突变点位的复杂性，研究人员已将其细分为多个子集，包括G12C、G12D、G13D等。其中，KRAS G12C靶点的药物研发已取得成功。截至目前，全球已有两款KRAS G12C抑制剂上市，分别是来自美国公司安进的索托拉西布和美国Mirati公司的阿达格拉西布。
中国虽然还没有同靶点产品获批上市，但相关赛道已经初现拥挤。
根据西南证券今年8月份出具的研报数据，全球处于临床阶段的KRAS G12C抑制剂共25款，中国处于临床阶段的KRAS G12C抑制剂共18款，3款处于III期临床，1款处于II/III期临床，2款处于II期临床，6款处于I/II期临床，6款处于I期临床，除了加科思，百济神州（688235.SH；06160.HK；BGEN.US）、信达生物（01801.HK）、贝达药业（300558.SZ）等多家药企均已进场。
面对赛道愈发拥挤的情形，石远凯、丁瑜莉均提到，研发企业应该充分考虑临床需求，真正做到以患者为中心的药物研发。
丁瑜莉告诉时代财经，对于新药研究来说，它是需要一定的适度的竞争，适度的竞争其实可以为患者带来创新的疗法。任何一个新靶点的药物，好是3家同期推进临床，是比较正常的。对于后来者，应该要考虑做一些差异化的创新。不管是在改善现有药物的疗效，还是减少不良反应，或者是提高患者用药的便利性和依从性，都要进行差异化创新。
“不然，根据CDE现在对于单臂研究新的指导原则，后来者可能也会丧失机会，就是所谓的‘关门效应’。”丁瑜莉对时代财经坦言，“即便是前3家的公司，我认为速度是一方面，但同时我们还要考虑患者的需求，也就是以患者需求为导向的临床开发，这一点非常重要。”
押注KRAS靶向药
加科思成立于2015年，专注于创新肿瘤疗法的内部发现和开发，于2020年登陆港交所。目前，加科思已在中国、美国及欧洲多国启动多项针对晚期实体瘤患者的I/II期临床试验，包括在中国非小细胞肺癌关键性临床试验，作为一线疗法单药治疗STK11共突变非小细胞肺癌，以及与SHP2抑制剂JAB-3312、抗PD-1单克隆抗体及西妥昔单抗联合用药。
格来雷塞（JAB-21822）是加科思自主研发的KRAS G12C抑制剂，于2021年5月获批临床试验，已获得国家药监局药品审评中心（CDE）的“突破性疗法”认定，适应症包括非小细胞肺癌和胰腺癌。
据丁瑜莉介绍，从现有的临床数据来看，加科思的格来雷塞已经布局了三大适应症，非小细胞肺癌（注册性临床）、结直肠癌、胰腺癌（注册性临床）。这些适应症日后都有望从二线推向一线，以及辅助和新辅助。目前非小细胞肺癌适应症已经完成注册性临床试验的患者入组，和同类产品相比具有安全性优势，日后有望和SHP2抑制剂联用成为一线疗法。胰腺癌的注册性临床试验已经获批，并且是全球第一个进入注册性临床的胰腺癌适应症。结直肠癌的单药无进展生存期和同类产品西妥昔联用的无进展生存期接近，因此观察到了较大的优势
除了KRAS G12C抑制剂外，目前加科思还在研发KRAS multi抑制剂和KRAS G12D的单靶点抑制剂。据官网介绍，KRAS multi抑制剂系广谱KRAS抑制剂，可同时抑制KRAS的活性及非活性状态，并对HRAS、NRAS具有选择性。
“KRAS multi抑制剂预计在明年的上半年递交IND（新药临床试验申请），明年下半年启动临床，这一产品的人群覆盖会是KRAS G12C的5倍甚至是更多。”丁瑜莉表示。
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